Долгое время ученые считали, что эффект плацебо не имеет никакого отношения к лечению заболевания, что это — результат желания пациента угодить врачу, естественного выздоровления, циклов спада и нарастания симптомов болезни, а также предвзятости врача при статистической обработке данных. Однако данные клинических испытаний, в которых часть больных получала плацебо, а часть не получала никакого лечения, с объективным измерением состояния больных заставляют нас пересмотреть свое отношение к плацебо.

Первые исследования плацебо, связанные с объективным контролем, появились еще в 1981 году. Тогда Джон Дэвид Левин, профессор медицины и челюстно лицевой хирургии и нейронаук в университете Калифорнии (Сан-Франциско) выявил, что плацебо-эффект обезболивания исчезает, если пациентам ввести налоксон — препарат, блокирующий опиоидные рецепторы. Чтобы проверить, связано ли плацебо с выбросом эндорфинов, коллектив ученых из университета Мичигана использовал радиоактивно меченный карфентанил — вещество, которое избирательно связывается с мю-опиоидными рецепторами. Чем больше опиатов выделяет организм, тем меньше мест остается для радиоактивной метки. Оказалось, что прием плацебо-обезболивающего приводит к выбросу эндогенных опиатов в дорсолатеральной префронтальной коре, передней поясной извилине, прилежащем ядре и миндалине. Джону Кар-Забиете, ученому отделения психиатрии университета Мичигана, удалось показать, что мутация в гене OPRM1, которая кодирует мю-опиоидный рецептор приводит к изменению силы плацебо-эффекта, причем не только субъективно, но и объективно (выброс дофамина в прилежащем ядре). Однако необходимы дальнейшие исследования с участием группы, не получающей лечения, чтобы отделить плацебо-эффект от иных факторов.

Вскоре профессору Девиду Дж. Скотту из университета Мичигана удалось показать, что эффективность плацебо также связана с выбросом дофамина в базальных ядрах и прилежащем ядре. Более того, чем больше был дофаминовый ответ на денежное вознаграждение, тем выше был дофаминовый ответ на плацебо и плацебо-эффект. Автор исследования предположил, что такой результат может быть связан с тем, что эффективность плацебо связана с эффективностью системы награды у человека. Финские ученые из факультета Фармакологии университета Хельсинки показали, что замена всего одного нуклеотида rs4680 в гене COMT приводит к увеличению плацебо-эффекта при анальгезии, что также наблюдается при шизофрении, сердечных болезнях, синдроме раздраженного кишечника. Этот фермент отвечает за распад дофамина, адреналина и норадреналина. Мутация rs4680 приводит к снижению эффективности фермента в три-четыре раза, в итоге растет концентрация дофамина. Сходные результаты получены канадскими учеными из Отделения нейронаук Центра психического здоровья и аддикций в Онтарио для мутации другого белка, участвующего в утилизации дофамина моноаминоксидазы-А (МАОА). Варианты генов, где этот белок менее активен и, соответственно, базовый уровень дофамина выше, показывают более высокий уровень плацебо-эффекта и наоборот.

В исследовании 2011 года Фабрицио Бенедетти из Университета Турина показал, что обезболивающий эффект плацебо также связан с выработкой эндоканнабиноидов — группы нейромедиаторов, играющих роль в регуляции настроения, аппетита, памяти и боли. Так блокатор эндоканнабиноидов устранял действие плацебо, когда испытуемым говорили, что тестируется неопиоидный анальгетик, но никак не влиял на эффект, если им говорили, что тестируется опиоидный анальгетик. Джон Кар-Забиета показал, что мутация в гене FAAH, участвующем в разрушении эндоканнабиноидов после того, как они уже попали в синаптическую щель, влияет на силу плацебо-эффекта.

После того как установили нервные пути плацебо, появилась новая задача — определить, какие гены и молекулы влияют на эффект плацебо. Ученым из Гарвардского Медицинского Университета в Бостоне удалось выявить 28 генов, связанных с плацебо-эффектом. Анализ интерактома — взаимодействий белков, открыл еще 54 белка, тесно связанных с другими — синтезирующими гены-кандидаты. Интересно, что 26 из 28 генов-кандидатов и 40 из 54 генов белков, тесно связанных с первыми, оказались мишенями лекарств самых разных групп, включая обезболивающие, вещества, подавляющие аппетит, и антидепрессанты. Таким образом последние исследования раскрывают механизмы работы плацебо.