Большинство случаев болезни Альцгеймера связано с вариациями одного гена

APOE давно известен как один из ключевых генетических факторов риска болезни Альцгеймера. Он существует в трех основных вариантах — ε2, ε3 и ε4, — и каждый человек несет две копии гена, формируя одну из шести возможных комбинаций. Ранее считалось, что основной вклад в развитие заболевания вносит вариант ε4, тогда как наиболее распространенный ε3 воспринимался как относительно нейтральный.

Однако новое исследование показывает, что эта оценка была заниженной. По словам ведущего автора работы, доктора Дилана Уильямса, вклад APOE в общую нагрузку болезни Альцгеймера долгое время недооценивался. Учет влияния не только ε4, но и ε3 демонстрирует, что APOE может играть роль практически во всех случаях заболевания.

Исследование стало самым полным моделированием вклада APOE в развитие болезни Альцгеймера и деменции на уровне популяции. Ученые объединили данные четырех крупных когортных исследований с участием более 450 тысяч человек. Это позволило впервые использовать редкую группу людей с двумя копиями защитного варианта ε2 как эталон минимального риска.

На основе этих данных исследователи оценили, что от 72 до 93% случаев болезни Альцгеймера не возникли бы без влияния вариантов ε3 и ε4 гена APOE. Для всех форм деменции эта доля составляет около 45%. Разброс оценок объясняется различиями в методах диагностики, длительности наблюдений и критериях включения участников в разных исследованиях.

Полученные результаты существенно повышают прежние оценки роли APOE и подчеркивают его значение как перспективной мишени для разработки лекарств. По мнению авторов, вмешательство в работу самого гена или в молекулярные пути, связывающие APOE с патологическими изменениями в мозге, может дать возможность предотвратить или замедлить развитие большинства случаев болезни Альцгеймера.

При этом исследователи подчеркивают, что APOE не является единственной причиной деменции. Даже у людей с самым высоким генетическим риском — носителей двух копий ε4 — вероятность развития болезни Альцгеймера в течение жизни остается ниже 70%. Это указывает на сложное взаимодействие генетических, средовых и поведенческих факторов.

Отмечается, что модифицируемые факторы риска, такие как социальная изоляция, курение или высокий уровень холестерина, по-прежнему играют важную роль и могут существенно снизить заболеваемость деменцией на уровне популяции. Тем не менее вклад APOE остается фундаментальным: без влияния его вариантов большинство случаев болезни Альцгеймера, по всей видимости, просто не возникло бы.

Исследование было проведено учеными из UCL и Университета Восточной Финляндии и подчеркивает необходимость пересмотра приоритетов в разработке профилактических и терапевтических стратегий для борьбы с деменцией.