Как мышцы теряют силу с возрастом

Ключ к разгадке оказался в кардиолипине, такой особой жировой молекуле, которая почти нигде в клетке не встречается, кроме внутренней мембраны митохондрий. Там она критически важна: поддерживает уникальную складчатую структуру мембраны, без которой митохондрии не могут нормально вырабатывать энергию и производить нужные клетке метаболические сигналы и строительные блоки. Исследователи обнаружили, что с возрастом и при болезнях уровень кардиолипина в митохондриях мышечных клеток снижается,из‑за этого сами митохондрии деформируются и хуже справляются со своей работой. Причем это касается и мышей, и людей: в образцах человеческой мышечной ткани тоже зафиксировали падение кардиолипина.

Чтобы понять, является ли снижение кардиолипина причиной изменений, а не их следствием, ученые искусственно понизили его уровень у молодых мышей, так, чтобы картина напоминала возрастные изменения. В результате у животных произошел тот же сдвиг от быстро сокращающихся к медленно сокращающимся волокнам, который обычно наблюдают у пожилых особей. А когда уровень кардиолипина частично восстановили, примерно до двух третей от нормы, процессы истощения мышц начали поворачиваться вспять, а преждевременная гибель животных полностью предотвратилась.

Оказалось, что при падении уровня кардиолипина перегруженные митохондрии начинают вырабатывать гораздо больше активных форм кислорода (АФК) — молекул, которые способны повреждать клетки. Но в данном случае АФК работают еще и как сигнал тревоги. Когда исследователи применили антиоксидант, чтобы убрать АФК в клетках с низким кардиолипином, переход к медленно сокращающимся волокнам заметно ослабевал. То есть организм использует рост АФК как команду к перестройке.

Сам переключатель работает через белок ERRγ, он запускает в клетках перестройку митохондрий и смену типа волокон с быстрых на медленные. Если заблокировать ERRγ в культуре мышечных клеток, смена типа волокон полностью останавливается.

Перестроенные медленные волокна лучше защищают клетку от АФК за счет того, как они распоряжаются глюкозой. У мышей с дефицитом кардиолипина мышцы активнее забирали сахар из крови, но не для того, чтобы сжигать его ради энергии. С помощью меченого сахара эксперты проследили, что он шел на производство собственных клеточных антиоксидантов. Получается, мышца сознательно жертвует мощностью ради защиты.

Особенно важно, что простое подавление АФК антиоксидантами может навредить. По словам Фабиана Фингера, одного из авторов работы, когда мышам давали антиоксиданты, чтобы убрать активные формы кислорода, состояние их мышц становилось не лучше, а хуже.

Исследование проводили на мышах, а человеческие образцы использовали только для подтверждения того, что кардиолипин действительно снижается с возрастом. Тем не менее уже есть варианты, на что можно воздействовать. Например, препарат эламипретид, который предположительно стабилизирует кардиолипин, получил ускоренное одобрение FDA для лечения редкого генетического заболевания — синдрома Барта.

По словам авторов, особенно обнадеживает тот факт, что даже частичного восстановления уровня кардиолипина оказалось достаточно, чтобы заметно улучшить состояние мышц. Теперь главный вопрос в том, можно ли повысить уровень кардиолипина в стареющей мышце или повлиять на ERRγ так, чтобы стимулировать именно полезные адаптации. Именно в этом видят ученые основной терапевтический потенциал работы.