Новое генетическое заболевание может вызвать раннее старение и когнитивные нарушения

История открытия началась с изучения семьи, у молодых членов которой наблюдались нетипичные симптомы: поседение волос в подростковом возрасте, потеря двигательных навыков и интеллектуальный дефицит. В отличие от известных синдромов прогерии, при которых когнитивные функции часто сохраняются, это заболевание приводило к выраженной нейропатии. С помощью картирования рецессивных признаков ученые обнаружили мутацию в гене IVNS1ABP. До этого момента данный ген никогда не связывали с процессами биологического старения или неврологическими патологиями.

Для изучения механизмов болезни ученые превратили клетки кожи пациентов в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, а затем — в нейральные клетки-предшественники. В ходе наблюдений выяснилось, что мутантные клетки растут значительно медленнее здоровых. Причиной замедления стало вхождение клеток в состояние сенесценции — так называемое состояние «зомби», при котором клетка перестает делиться, но не умирает, выделяя при этом воспалительные маркеры. Исследование выявило три различных индикатора повреждения генома и повышенную экспрессию гена CDKN2A, который является известным ингибитором клеточного цикла.

Дальнейшие эксперименты показали, что повреждение ДНК происходит непосредственно в момент деления клетки. Ученые установили связь между мутацией и белками, отвечающими за актин — один из основных структурных компонентов цитоскелета. Во время митоза актиновые филаменты должны образовывать ровное симметричное кольцо для разделения клетки на две части. В клетках пациентов это кольцо было деформированным и сморщенным. Из-за неправильной формы кольца процесс деления происходил асимметрично, что приводило к критическим повреждениям генетического материала и гибели нейронов.

Важным этапом работы стала проверка возможности коррекции дефекта. Исследователи обнаружили, что использование специфических химических веществ для стабилизации структуры актина позволяет нормализовать темпы клеточного деления даже в мутантных моделях. Это доказывает, что понимание молекулярного механизма болезни открывает прямой путь к разработке таргетного лечения.

Данное исследование подчеркивает колоссальный потенциал использования моделей стволовых клеток, полученных от пациентов, для изучения редких и ранее неизвестных патологий. Ученые планируют продолжить работу на животных моделях, чтобы подтвердить эффективность стабилизации актина для предотвращения когнитивного снижения и признаков преждевременного старения в живом организме.