Выявлены генетические причины зависимостей

Расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, наносят колоссальный ущерб и отдельным людям, и обществу в целом. Близнецовые исследования давно указывают на весомый генетический вклад в формирование зависимостей: до 80% генетических влияний, связанных с алкогольной зависимостью, являются общими и для других расстройств этого спектра, а для прочих зависимостей эта доля достигает 74%. Оставшаяся генетическая составляющая специфична для конкретного вещества и не сводится к негенетическим факторам риска.

Зависимости входят в так называемый экстернализирующий спектр, объединяющий расстройства и черты поведения, в основе которых лежит поведенческая расторможенность: детские расстройства поведения, антисоциальное поведение у взрослых, склонность к нарушению правил. Генетический фундамент этого спектра наследуется, по разным оценкам, на 80%, что значительно превышает наследуемость любого отдельного расстройства. При этом большинство геномных исследований до сих пор искали гены риска для каждой конкретной зависимости по отдельности.

Авторы новой работы задались вопросом: отличаются ли гены, связанные с экстернализирующим поведением, от генов, повышающих риск зависимости, или это один и тот же набор? Для ответа они построили две конкурирующие геномные модели и протестировали их на данных более 2,2 миллиона участников с 5,9 миллиона генетических вариантов. Первая модель рассматривала зависимости как часть единого экстернализирующего фактора. Вторая разделяла поведенческую расторможенность и зависимость на два отдельных, но тесно коррелирующих фактора.

Первая модель позволила идентифицировать 708 генетических локусов, из которых 26% впервые оказались связаны с экстернализирующими чертами или аддикцией, а 57% впервые ассоциировались с каким-либо признаком, связанным с употреблением веществ. Вторая модель выделила 631 локус для фактора расторможенности и 48 для фактора зависимости. Модели, ориентированные исключительно на зависимости и не учитывавшие экстернализирующие черты, новых генетических сигналов не обнаружили, что подчеркивает ценность интегрированного подхода.

Среди генов, специфичных для конкретных зависимостей, оказались те, что кодируют ферменты метаболизма соответствующих веществ. Это означает, что генетически закодированная чувствительность к алкоголю или никотину, определяющая, насколько быстро и каким путем организм перерабатывает эти субстанции, сама по себе влияет на вероятность формирования зависимости. Полигенные шкалы риска, рассчитанные для этих специфических генов, лучше предсказывали конкретный тип зависимости, тогда как более широкая шкала, построенная на экстернализирующем факторе, отражала общую предрасположенность к аддиктивному поведению.

Практическая перспектива этого разделения состоит в том, что врач, оценивая пациента, может учитывать и широкий профиль экстернализирующего риска, и специфическую уязвимость к определенному веществу. Кроме того, авторы обнаружили более 100 генов-мишеней, пригодных для перепрофилирования уже существующих лекарств, особенно тех, что одобрены для медикаментозной терапии зависимостей, хотя оговариваются, что это пока кандидаты, нуждающиеся в клинической валидации.

Исследователи также обратили внимание на то, что часть остаточного генетического риска зависимостей действует через механизмы, не связанные с экстернализирующим спектром, и может пересекаться с интернализирующими расстройствами и расстройствами мышления. Это указывает на необходимость комплексной психиатрической оценки пациентов с зависимостями.

Ограничения работы касаются прежде всего состава выборки: все участники имели европейское происхождение. Кроме того, анализ остаточного риска зависит от статистической мощности исходных полногеномных исследований, а неэкстернализирующие формы психических расстройств, сопутствующие зависимостям, в моделях не учитывались.