Роль нарушений микробиома в развитии «возрастных» болезней

«Спусковым крючком» для  повреждений мозга, ведущих к развитию болезни Альцгеймера, часто являются нарушения со стороны кишечного микробиома. Исследования помогают раскрывать некоторые механизмы, лежащие в основе этого процесса:

• Дефицит кишечных бактерий, синтезирующих гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) – нейромедиатор, отвечающий за процессы торможения в нервной системе. Его недостаток повышает риск развития болезни Альцгеймера, приводит к депрессиям. В организме ГАМК вырабатывается в нейронах, а также синтезируется представителями кишечного микробиома. Уменьшение числа бактерий, синтезирующих ГАМК, постепенно приводит к нарушению образования этого вещества в мозге.
• С возрастом активируются микробные гены, ответственные за расщепление аминокислоты триптофана. Продукты, богатые триптофаном (сыр, рыба, мясо, орехи), рекомендуется включать в диету для профилактики болезни Альцгеймера. Однако из-за повышенной активности ферментных систем, разрушающих триптофан, даже при достаточном содержании в рационе таких продуктов, уменьшается его поступление в организм. Дефицит триптофана приводит к ухудшению когнитивных навыков, памяти и является одним из факторов риска развития болезни Альцгеймера.
• Важная роль кишечного микробиома – обезвреживание токсических веществ. Токсины могут поступать с некачественной пищей, синтезироваться патогенными микробами, образовываться в процессе пищеварения. Также бактерии-симбионты регулируют проницаемость кишечной стенки, не допуская попадания в кровь токсинов. При дефиците полезных бактерий вредные вещества накапливаются, а кишечная стенка становится более проницаемой для них. Также в пожилом возрасте повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера (фильтра между кровеносным руслом и мозгом) для вредных веществ и микробов. Воздействие токсинов на мозг создает условия для развития нейродегенеративных процессов.
• С возрастом в организме увеличивается вероятность развития воспаления, которое, в свою очередь, играет важную роль в развитии болезни Альцгеймера. Микробные ассоциации в кишечнике – это важнейший плацдарм иммунной системы, активирующий работу кишечных лимфоидных клеток. Дефицит защитных бактерий в кишечнике ведет к ухудшению работы иммунной системы, она хуже справляется с воспалением, что создает предпосылки для развития болезни Альцгеймера.
• В научных публикациях сообщается, что восстановление кишечной микробиоты при помощи питания и пробиотических препаратов приводит к улучшению когнитивных способностей у пациентов с болезнью Альцгеймера: ученые считают, что причина позитивных сдвигов – в воздействии метаболитов, синтезируемых бактериями, на мозг.

Повышенное артериальное давление – главная причина развития сердечно-сосудистых болезней: «скачки» давления приводят к инфарктам и инсультам. И гипертоническая болезнь, являющаяся самостоятельным заболеванием, и артериальная гипертензия, которая рассматривается как симптом других нарушений, чаще встречаются у пожилых: после 65 лет повышенное артериальное давление регистрируется у 65% людей. Но какова роль микробиома в этом процессе? Специалисты из медицинского исследовательского центра Доха (Катар) провели анализ целого спектра научных публикаций и составили перечень механизмов, позволяющих кишечной микробиоте влиять на уровень артериального давления.

• Обонятельные рецепторы в почках. Исследователи из Университета Джона Хопкинса (США) обнаружили в почках рецепторы Olfr78, аналогичные обонятельным рецепторам в слизистой оболочке носа. Оказалось, что рецепторы  Olfr78 реагируют на уровень в крови ацетата и пропионата – летучих жирных кислот, образующихся при переваривании клетчатки представителями кишечного микробиома. Также на поступление ацетата и пропионата в кровь реагирует рецептор Gpr41, расположенный на сосудистых стенках. Оба рецептора – Gpr41 и Olfr78 – влияют на выработку гормона ренина – важнейшего регулятора артериального давления. На поступление жирных кислот в кровь сначала реагируют сосудистые рецепторы Gpr41: происходит снижение уровня ренина и снижение артериального давления. Обонятельные рецепторы Olfr78 «включаются», когда концентрация ацетата и пропионата в крови становится достаточно высокой, – они активируют выброс ренина, что приводит к повышению артериального давления. Таким образом продукты жизнедеятельности представителей кишечного микробиома оказывают выраженное воздействие на уровень артериального давления. С возрастом происходит снижение числа бактерий, синтезирующих ацетат и пропионат, что ведет к нарушению регуляции давления.
• Избыточное поступление токсинов в кровь. Исследование, проведенное в Университете Джорджа Вашингтона, доказывает существование тесной связи между кишечным дисбиозом, повреждением почек и развитием гипертонии.  Снижение числа симбиотических бактерий в составе микробиоты приводит к размножению патогенных микроорганизмов, вызывающих воспаление и выделяющих токсические вещества в процессе жизнедеятельности. В результате воспаления повышается проницаемость слизистой оболочки кишечника, и токсичные метаболиты бактерий, например, индоксисульфат или п-крезол, поступают в кровь, провоцируя развитие воспалительных процессов в различных органах. Высокая концентрация токсических веществ в крови приводит к повреждению почек, а нарушение почечной функции – одна из наиболее часто встречающихся причин гипертонии. Ухудшение работы почек, в свою очередь, приводит к дальнейшему накоплению токсинов в крови, что поддерживает воспаление в кишечной стенке и поступление токсических веществ в кровоток, – таким образом формируется порочный круг.
• Гипертония и уровень сероводорода. Одно из перспективных направлений в изучении причин гипертонии – определение роли сероводорода в регуляции артериального давления. Так, в исследовании, проведенном калифорнийскими учеными, было показано, что большая часть сероводорода, циркулирующего в организме человека, имеет микробное происхождение. Сероводород необходим для протекания множества процессов: он способствует снижению тонуса гладкой мускулатуры, в первую очередь, в сосудах и кишечнике, участвует в регуляции воспаления, образовании новых сосудов. Избыток или недостаток сероводорода, обусловленный микробным дисбалансом, негативно сказывается на регуляции сосудистого тонуса и артериальном давлении.

Чем старше становится человек, тем выше у него риск развития злокачественных новообразований. Ученые из Гарвардского университета (США) проанализировали широкий спектр исследований, посвященных роли нарушений микробиома в возникновении раковых опухолей. Так, было установлено, что некоторые виды условно-патогенных микробов синтезируют, так называемые, генотоксичные молекулы, повышающие риск возникновения мутаций в ДНК клеток различных тканей. К таким микроорганизмам относятся некоторые виды кишечной палочки, несущие кластер генов pks. Они вырабатывают генотоксичный калобактин, воздействие которого вызывает разрыв нитей ДНК клеток хозяина. Другие условно-патогенные микроорганизмы повышают риск развития рака, провоцируя воспалительные процессы. При достаточном количестве защитных бактерий-симбионтов условно-патогенные микробы не размножаются, что ограничивает их канцерогенное воздействие на клетки.

Важное значение в профилактике рака имеют метаболиты полезных бактерий: это было подтверждено в исследовании, проведенном французскими и шведскими учеными. Речь идет, в первую очередь, о короткоцепочечных жирных кислотах пропионате и бутирате, предотвращающих мутации в эпителиальных клетках кишечника и поддерживающих противораковые иммунные механизмы. Поэтому диета, богатая клетчаткой, помогает в профилактике рака, ведь именно в процессе расщепления растительных волокон микробными ферментами происходит образование бутирата и пропионата.

Специалисты из Университета Мичигана (США) установили, что от состояния микробиома зависит плотность костной ткани: дружественные бактерии синтезируют эстроген и серотонин, влияющие на процессы всасывания фосфора и кальция из кишечника. Исследование, проведенное в Гетеборгском университете (Швеция), показало, что у мышей, выращенных в стерильных условиях, бедренные кости оказались на 40% более хрупкими, чем у грызунов с нормальным микробным пейзажем в кишечнике.

Китайские ученые из Университета Сучжоу обнаружили, что представители кишечного микробиома подавляют активность и размножение остеокластов – клеток, разрушающих кости, одновременно стимулируя созревание остеобластов, восстанавливающих костную ткань.

Механизмы улучшения состояния костной ткани после нормализации микробиома были изучены в ходе исследования, проведенного в Университете им. Фридриха-Александра (Германия). Установлено, что короткоцепочечные жирные кислоты пропионат и бутират, которые образуются при ферментации клетчатки бактериями кишечника, влияют на метаболизм клеток костной ткани. Жирные кислоты подавляют активность генов TRAF6 и NFATc1 в ДНК остеокластов – клеток, отвечающих за разрушение остеокластов.

В экспериментах на мышах было показано, что повышение числа патогенных микробов в кишечнике на фоне снижения концентрации бактерий-симбионтов в микробном пейзаже уже через восемь недель привело к повышенной активности остеокластов и увеличению хрупкости костей. В то же время трансплантация бактерий, активно синтезирующих жирные кислоты, в кишечник мышей, а также увеличение содержания растительной пищи в рационе способствовали укреплению костной ткани.

С возрастом происходит гормональная перестройка организма, влияющая на работу всех органов и систем. Особенно значим этот процесс для женщин: многие ткани в женском организме являются эстрогензависимыми, поэтому снижение уровня половых гормонов в постменопаузе приводит к различным метаболическим нарушением. Наиболее распространенное обменное нарушение в пожилом возрасте – это ожирение. Избыточный вес является фактором риска развития многих «возрастных» заболеваний, таких как гипертония, сахарный диабет, сердечно-сосудистые болезни и пр.

Важная роль в генерации метаболических расстройств принадлежит микробному дисбалансу в кишечнике. Короткоцепочечные жирные кислоты (ацетат, пропионат, бутират), которые синтезируются представителями кишечного микробиома, оказывают гормоноподобное действие на многие ткани. Так, они увеличивают чувствительность бета-клеток поджелудочной железы к глюкозе, активируя выброс инсулина, и подавляют высвобождение гормона глюкагона – антагониста инсулина. Это способствует нормализации углеводного обмена и снижает риск развития сахарного диабета. Жирные кислоты обладают способностью подавлять аппетит, стимулируя образование пептида YY в эпителиальных клетках толстого кишечника.

Ученые из Вашингтонского университета провели серию экспериментов на мышах: исследователи поставили перед собой задачу изучить влияние микробиоты кишечника на процессы накопления и сжигания жира в организме. Оказалось, что после того как безмикробным мышам (выращенным в стерильных условиях) был пересажен микробиом обычных мышей, у них существенно ускорились обменные процессы в мышцах, общие метаболические процессы стали в большей степени «сжигающими», нежели «запасающими». Также после колонизации в тканях животных увеличилась концентрация фермента липопротеин-липазы, расщепляющего жир до житных кислот с высвобождением энергии: в жировой ткани уровень фермента возрос на 122%, а в сердце – на 99%. Также после пересадки микробиома у мышей активизировалось образование гормона лептина, подавляющего аппетит. Эксперименты показали, что именно кишечный микробиом играет важную роль в поддержании высокого уровня обмена, способствует преобладанию процессов жиросжигания над жиронакоплением.

В ходе еще одного исследования специалисты Вашингтонского университета изучили, как меняется состав микробиоты у людей в процессе снижения веса. Оказалось, что мере избавления от лишних килограммов в кишечнике участников повышалось содержание бактероидов – микроорганизмов, активно синтезирующих короткоцепочечные жирные кислоты, которые необходимы для регуляции метаболизма.