Биологическая память клеток мешает сбросить вес после ожирения

Команда исследователей из Японии изучала макрофаги жировой ткани (adipose tissue macrophages, ATM) у мышей. Эти клетки важны для здоровья жировой ткани, в частности, они убирают оттуда погибшие клетки (этот процесс называют эффероцитозом).

Эксперимент состоял из двух этапов. Сначала мышам 12 недель давали диету с высоким содержанием жиров — до развития ожирения. Затем на 6 недель их переводили на низкожировую диету, имитируя попытку похудеть.

Оказалось, что хуже всего сбрасывали вес те мыши, у которых в ядрах ATM‑клеток было меньше белка CWC22. Это натолкнуло ученых на мысль, что CWC22 играет роль в способности организма терять жир. Чтобы проверить роль CWC22, ученые создали генетически модифицированных мышей, у которых ген был выключен в клетках, включающих макрофаги. CWC22 участвует в сплайсинге матричной РНК — процессе, когда РНК редактируют перед тем, как по ней будут синтезироваться белки.

У таких мышей на фоне диеты для снижения веса нарушался эффероцитоз: макрофаги не могли эффективно удалять мертвые клетки из жировой ткани. Причина оказалась в ошибке сплайсинга гена Scarb1: из‑за нее макрофаги разрушали собственные рецепторы для уборки еще до того, как те попадали на поверхность клетки.

Из‑за плохой очистки жировой ткани макрофаги выделяли меньше инозина — вещества, которое служит сигналом для жировых клеток для расщепления запасенного жира. Меньше инозина — хуже распад жира.

Ключевой момент в том, что 51,9 % генов в этих иммунных клетках, изменившихся из‑за ожирения, оставались в измененном состоянии даже после снижения веса. То есть клетки сохраняли биологическую память об ожирении, и эта память поддерживала нарушения в их работе.

Важное открытие в том, что по крайней мере один элемент этой памяти удалось скорректировать. Когда эксперты с помощью синтетического «генетического пластыря» исправили ошибку сплайсинга в гене Scarb1, рецепторы для очистки восстановились, уровень инозина вырос, и мыши снова начали терять жир. Это показывает, что некоторые последствия памяти макрофагов потенциально обратимы.

Когда команда проанализировала образцы тканей у худых людей и у людей с ожирением, картина оказалась похожей: в ядрах иммунных клеток у худых обнаруживали много CWC22, а у людей с ожирением — меньше. Это намекает, что описанный механизм может работать и у человека.