Повреждение ДНК запускает самоуничтожение нейронов

На протяжении последнего десятилетия исследователи из WashU Medicine последовательно доказывали, что молекула SARM1 является центральным триггером разрушения аксонов. Потеря этих структур является общим признаком множества неврологических состояний: бокового амиотрофического склероза (БАС), болезни Паркинсона, глаукомы и периферических нейропатий, в том числе вызванных химиотерапией.

Теперь команда ученых во главе с Джеффри Милбрандтом и Аароном ДиАнтонио показала, что именно повреждение ДНК способно активировать SARM1, запуская каскад событий, который заканчивается гибелью нервных клеток. При этом причины повреждения ДНК могут быть разными. Например, к ним относятся окислительный стресс из‑за нейровоспаления, дисфункция митохондрий, а также действие некоторых химиотерапевтических препаратов, которые намеренно повреждают ДНК раковых клеток, но попутно травмируют и нервы, вызывая нейротоксичность.

Ключевым звеном оказался путь, известный как партанатоз — форма программируемой клеточной смерти, ассоциированная с болезнью Паркинсона. Его запускает чрезмерная активация фермента PARP1, который в норме участвует в ремонте поврежденной ДНК. Когда PARP1 работает слишком активно, это приводит к истощению клеточных энергетических ресурсов и запускает разрушительные процессы.

В новом исследовании эксперты продемонстрировали на клетках мышей и человека, что повреждение ДНК активирует SARM1 именно через этот путь. Таким образом, установлена прямая связь между повреждением генетического материала, активацией PARP1, включением SARM1 и последующей деградацией аксонов и гибелью нейронов.

Поскольку SARM1 выступает общим методом разрушения аксонов, независимо от первопричины повреждения, его подавление может стать универсальной стратегией защиты нервной ткани. Ингибиторы SARM1 способны сохранять целостность аксонов даже при разных болезнях и травмах, что делает их перспективными кандидатами для лечения и профилактики нейродегенераций.

Эта идея уже перешла из лаборатории в клинику. Милбрандт и ДиАнтонио основали биотехнологический стартап Disarm Therapeutics, который в 2020 году приобрела компания Eli Lilly. Сейчас ингибиторы SARM1 проходят клинические испытания, ученые проверяют, насколько такие препараты безопасны и эффективны у пациентов.