Раскрыта роль белка D1 в стареющих клетках

Ген CCND1 кодирует белок циклин D1, который в норме управляет переходом клетки к делению, он активирует сигнальные молекулы, необходимые для репликации ДНК и последующего деления. В раковых клетках эта система выходит из‑под контроля, и циклин D1 становится причиной бесконтрольного роста. В сенесцентных (стареющих) клетках деления нет: они намеренно замораживаются в стабильной фазе клеточного цикла, чтобы не превратиться в раковые.

При этом у них запускается другой механизм защиты, они начинают выделять воспалительные молекулы (это называют фенотипом, ассоциированным со старением, или SASP), чтобы привлечь внимание иммунной системы и быть удаленными. С возрастом иммунный надзор слабеет, сенесцентные клетки накапливаются и вместе с ними нарастает хроническое воспаление.

Исследователи заметили странность, что циклин D1 остается очень активным в сенесцентных клетках, хотя деление там отсутствует. Чтобы понять, есть ли у него отдельная функция в этих клетках, команда проверила данные 14 публичных наборов данных по разным моделям и типам сенесценции. Выяснилось, что CCND1 встречается даже чаще, чем классические маркеры сенесцентности. Дальнейшие эксперименты подтвердили: циклин D1 не просто присутствует, а активно поддерживает склонность сенесцентных клеток к выбросу воспалительных молекул.

Как объяснил автор работы Адарш Раджеш, циклин D1 вместе с циклин‑зависимой киназой 6 (CDK6) усиливает воспалительные тенденции сенесцентных клеток, провоцируя повреждения ДНК.

В стареющей печени мышей было проведено наблюдение за накоплением циклина D1. В клетках с его избытком росла экспрессия генов, связанных с выбросом воспалительных молекул (SASP). Чтобы проверить, насколько циклин D1 необходим для этого процесса, исследователи сравнили обычных мышей с генетически модифицированными, у которых циклин D1 не вырабатывался. У старых мышей без циклина D1 было меньше повреждений ДНК и ниже уровень экспрессии воспалительных генов, то есть воспаление оказалось слабее.

Затем проверили действие препарата палбоциклиб, который блокирует взаимодействие циклина D1 с CDK6. У обычных старых мышей этот препарат дал схожий защитный эффект: он снизил воспаление и одновременно уменьшил проявления дряхлости (frailty) и улучшил функциональные показатели.

Эффективность оценивали по нескольким параметрам. Моторную координацию проверяли с помощью вращающегося стержня, мыши должны были удерживать равновесие. Дряхлость оценивали по комплексному баллу, учитывающему более 30 показателей — от тяжести нарушений походки до потери слуха и ухудшения зрения. На фоне лечения старые мыши справлялись с тестами заметно лучше, чем их сверстники без терапии.

Палбоциклиб уже одобрен FDA для лечения некоторых форм рака молочной железы. Теперь ученые видят в нем потенциал: его можно было бы использовать для снижения возрастного воспаления и улучшения качества жизни в пожилом возрасте. Как подчеркивает руководитель исследования Питер Адамс, идея использовать такие препараты для борьбы с возрастными воспалительными состояниями выглядит многообещающе, но требует дальнейших исследований.