К счастью, эффекты, подобные плацебо, присущи всем животным, даже таким простым, как почвенная нематода Caenorhabditis elegans и Drosophila melanogaster. На первый взгляд, это странно, поскольку значительную часть эффекта плацебо составляет психологический фактор, а внушить что-либо нематоде сложно. Объяснение этого парадокса предложили ученые Кентерберийского университета Крайст Чёрч (Великобритания) доктор Симон Харви и профессор Крис Биди. Исследователи полагают, что эффекты плацебо представляют собой случаи фенотипической пластичности (Biology Letters, 2017, 13, 20170585). Фенотипическая пластичность — это способность организма изменять внешний облик, физиологическое состояние или поведение в зависимости от условий окружающей среды. Благодаря ей особи с одним генотипом в разной обстановке выглядят или ведут себя по-разному. Однако британские исследователи, вероятно, имеют в виду условные рефлексы организма, его реакцию на определенные ключевые косвенные сигналы. Вот, например, такой ключевой стимул, как пища. Когда животное поест, концентрация глюкозы в крови изменится, что повлечет за собой каскад определенных биохимических реакций. Это непосредственный отклик на изменения или, как нас учили в школе, безусловный рефлекс. А бывает, что животное еще ничего не съело, только запах почуяло, а его пищеварительная система уже изготовилась. Это условный рефлекс — реакция организма на стимул-обещание, которую Харви и Биди назвали фенотипической пластичностью. Ее можно уподобить поведению человека, который, увидев на небе тучи, берет с собой зонт, хотя дождя еще нет. Мы будем придерживаться терминологии исследователей. Они отмечают, что умение предвидеть грядущие изменения и вовремя к ним подготовиться жизненно важно, организмы, им не обладавшие, давным-давно вымерли. Так что фенотипическая пластичность — очень древняя адаптация, присущая всем многоклеточным. Однако эффект плацебо — это реакция на ложный стимул: запах еды подразумевает близкую трапезу, а пилюля с крахмалом не сулит облегчения. По мнению Симона Харви и Криса Биди, этот эффект возник вследствие способности Homo sapiensизменять окружающую среду и создавать ложные сигналы. У человека уже есть некоторый опыт лечения, он привык, что пилюля помогает. Получив плацебо, организм реагирует не него, как на предвестник исцеления. Подобная реакция может быть обусловлена множеством факторов: доверием к врачу, предыдущим опытом (в прошлый раз такая желтенькая таблеточка здорово помогла), надеждой, беспокойством. Профессор Туринского медицинского университета Фабрицио Бенедетти, много лет посвятивший изучению плацебо, назвал такую ситуацию новой физиологией взаимоотношений доктор — пациент (Physiological Reviews, 2013, 93, 1207–1246). Больной пребывает в сложной среде, и доктора играют в ней особую роль, поскольку пациент смотрит на свою болезнь их глазами (см. рис. 1). Врачам рекомендуют беседовать с пациентами, рассказывать об успехах лечения, вселять надежду. Рис. 1. Эффект плацебо обусловлен факторами среды, сложившейся вокруг пациента Современное состояние нейронаук позволяет найти биологическую основу обуревающих человека эмоций. Во время эффекта плацебо в организме происходят те же процессы, которые сопровождают действие лекарства, в них участвуют дофаминовые, опиоидные и каннабиноидные рецепторы. Эти физиологические изменения можно зафиксировать и измерить. Если плацебо-эффект у людей — биологическая реальность, то он должен был возникнуть в результате отбора и обеспечивать какое-то преимущество. Например, помогать человеку переносить боль, депрессию или мышечную усталость. Казалось бы, это всё субъективные ощущения, которые не могли стать мишенью для отбора. Однако известны случаи, когда ощущения сопровождаются объективными изменениями. Фабрицио Бенедетти с соавторами исследовал влияние плацебо на людей, страдавших от гипоксии на высоте 3500 м (Pain, 2015, 156, 2326–2336). Испытуемые жаловались на головную боль и быстро уставали от физической работы, что сопровождалось снижением уровня простагландина в слюне, кислорода в крови и сердцебиением. Вдыхание чистого кислорода нормализовало эти показатели. Плацебо (пустой баллон, присоединенный к кислородной маске) помогало избавиться от усталости, но не от головной боли. Однако после того, как испытуемых дважды пользовали кислородом, плацебо избавляло их и от боли, а также приводило в норму уровень простагландина и сердечный ритм. При этом содержание кислорода в крови оставалось низким. Исследователи заключили, что усталость более чувствительна к действию плацебо, чем головная боль, а эффект плацебо возникает после обучения. Другой случай — болезнь Паркинсона, которая сопровождается изменением нейронной активности и пониженным уровнем дофамина в определенных отделах мозга. Профессор Бенедетти давал пациентам плацебо и никаких изменений не отмечал. Но у больных, ранее принимавших апоморфин, который увеличивает уровень дофамина, эффект плацебо повторял действие апоморфина. Эффект плацебо проявляется не только в медицине. Питательные вещества, которые присутствуют, но не потребляются, тоже могут обмануть человека. Так, атлеты показывают лучшие результаты, если предварительно полощут рот раствором глюкозы, не глотая его. Аналогичный эффект оказывает полоскание кофеином. Очевидно, тело предчувствует поступление кофеина или глюкозы в организм, поскольку, оказавшись во рту, они в естественной ситуации вот-вот попадут в кишечник. Если эффект плацебо представляет собой результат фенотипической пластичности, он должен иметь место и у других животных, особенно в случае, когда предстоящие изменения среды для них губительны. И действительно, еще в 1975 году специалисты университета в Рочестере (США) давали крысам иммуносупрессирующий препарат циклофосфамид вместе с сахарином. Спустя три дня животным вводили эритроциты барана. Иммунная система крыс вырабатывала к ним антитела. Циклофосфамид подавлял выработку антител, так же, как и прием сахарина. Организм связал этот вкус с иммуносупрессором. В другом исследовании крысам, приученным к морфину, вводили одну десятую нормальной дозы, и она действовала, как полноценное обезболивающее. У беспозвоночных такой эффект, то есть отклик на стимул-обещание, тоже обнаружен. Проще всего у них исследовать реакции на пищу. Сократив общее потребление калорий, но сохранив необходимое количество микроэлементов и витаминов и не допуская истощения, можно увеличить продолжительность жизни C. elegans и дрозофилы раза в полтора. Однако у обоих видов эффект ограничения калорий блокирован, если они чувствуют запах пищи (рис. 2). Организм верит обманному стимулу, который обещает еду. Запах пищи в данном случае действует как плацебо, или, точнее, как ноцебо, то есть отрицательный ответ на пустышку. Рис. 2. Плацебо действует даже на червей Caenorhabditis elegans. Временное голодание продлевает нематодам жизнь, но запах пищи блокирует этот эффект У нематоды подобный эффект обнаружен при холодовом стрессе. Черви погибают, если их долго держать при температуре ниже 5°С, однако смертность заметно сокращается после закаливания при температуре низкой, но не стрессовой. Аналогичный эффект достигается разрушением специфических холодочувствительных нейронов. Таким образом, выживание основано не на реальной температуре, а на чувствительности к ней. Именно восприятие температуры, то есть сигнал, поступающий или не поступающий от нейронов, влияет на биохимический путь, регулирующий продолжительность жизни. Итак, и черви, и мухи реагируют на обманку, несбывшееся обещание. Это и есть эффект плацебо, и зависит он от воздействия на определенные нейроны. Биология эффекта плацебо может иметь значительное клиническое и научное значение. Необходимо выяснить, каким образом и на какие системы надо воздействовать, чтобы он возник, и каковы механизмы его реализации. Естественно, изучать эффект плацебо удобнее на простых моделях, которые помогут прояснить механизмы действия этого эффекта у людей. Симон Харви и Крис Биди предлагают начать исследование с проверки собственной гипотезы. Они полагают, что эффект, подобный плацебо, представляет собой общий для всех организмов ответ на стандартные стимулы среды, то есть отклики на определенный тип воздействия у разных животных должны быть сходными. Эффект будет проявляться в критических для жизни ситуациях, таких как нехватка энергии или температурные воздействия. В ходе обучения или эволюции развивается способность отвечать на новые стимулы, однако, чтобы возник эффект, воздействие этих стимулов должно быть близко к порогу выживания. По мнению авторов гипотезы, ее можно проверить в ходе экспериментальной эволюции в модельных системах. Проверка позволит определить уровни стимулов, необходимые для получения определенного отклика. Эта же гипотеза даст возможность перепроверить эффекты плацебо, которые уже описаны для людей. Наталья Резник, кандидат биологических наук «Химия и жизнь» №1, 2018