Календарный возраст применяется почти универсально во многих моделях исследования факторов риска в значительной степени еще и потому, что он практически всегда известен с большей точностью, чем многие другие факторы риска, например, факторы окружающей среды или образа жизни (избыточный вес, недостаточная физическая активность и т.п.). Информация о календарном возрасте имеет наибольшее значение для понимания разницы в рисках между людьми, возраст которых отличается на десятилетия, тогда как для людей одного возраста информация о календарном возрасте, очевидно, абсолютно бесполезна.

В последние годы ученые пытаются выявить общие черты хронических заболеваний с целью понимания их общих механизмов на клеточном и субклеточном уровнях. Как отмечают американские исследователи Джэймс Киркланд и Тамара Чкония из Майо Клиники (г. Рочестер, штат Мичиган), становится ясно, что болезни, такие как деменция, атеросклероз, диабет, рак, артрит и многие другие имеют много общего в их патогенетических механизмах с процессами, ассоциированными со старением, включая слабой степени воспаление, клеточный сенессенс, накопление поврежденных макромолекул, дисфункцию стволовых и прародительских клеток (см. Kirkland, Tchkonia 2015).

Изменения в функционировании организма с возрастом происходят с разными скоростями на разных уровнях. На уровне индивида траектории процессов старения сильно отличаются друг от друга: индивидуальные траектории расходятся, и эти расхождения увеличиваются с возрастом. Некоторые люди стареют быстрее, чем другие, под действием множества факторов: наследственности, факторов окружающей среды, социально-экономических обстоятельств. Такое разнообразие в скоростях старения (изменений во многочисленных характеристиках) приводит некоторых исследователей к идее, что люди одного хронологического возраста отличаются по их «биологическому возрасту». Таким образом, биологический возраст можно также рассматривать как метафору для неоднородности скоростей старения. Для того чтобы биологический возраст стал чем-то большим, чем просто метафора, он должен быть измерен. Еще в 1955 году сэр Питер Медавар (Peter Medawar) отметил, что недостаток в согласованных определениях и измерениях указывает на незрелость геронтологии как науки. Позже Том Кирквуд (Kirkwood, 1988) указал, что, несмотря на многочисленные успехи, фундаментальная проблема измерений не была решена. И сейчас, спустя несколько десятилетий, нельзя сказать, что проблема измерений полностью решена, но значительные успехи в биологии, в развитии современных технологий анализа биомолекул, а также методов математического моделирования и машинного обучения для анализа данных позволяют приблизить решение проблемы измерения биологических процессов и поставить вопрос о возможности измерения биологического возраста.

Методы оценки биологического возраста у индивида основаны на сравнении значений биомаркеров у данного индивида с некими «нормативными» величинами, типичными для данной популяции. Если значение данного биомаркера у конкретного индивида отличается от среднего (для людей того же возраста) значения биомаркера в данной популяции, то можно сказать, что биологический возраст этого человека отличается от его календарного возраста. Например, если у 70-летнего индивида значение данного показателя соответствует значению, типичному для 50-летних, можно сказать, что данный индивид на 20 лет «моложе» своего хронологического возраста. И наоборот, если значение этого показателя соответствует типичному значению 90-летних, можно сказать, что данный индивид на 20 лет «старше» своего календарного возраста.

Нормативная кривая зависимости среднего значения биомаркера играет роль системы координат (системы отсчета) для определения меры биологического возраста. Для большинства биомаркеров зависимость среднего значения биомаркера от возраста является линейной либо может быть линеаризована после простого преобразования (например, с использованием логарифмической шкалы). Проблема заключается в том, что по ряду биомаркеров разница между значениями некоторых показателей у индивида и «нормативных» для данного возраста значений может быть положительной, тогда как для других биомаркеров эта разница может быть отрицательной. Конечно, все зависит от того, насколько эта разница является статистически значимой, что может быть оценено с помощью методов статистического анализа.

Очевидно, что разные биомаркеры, вообще говоря, могут дать разные оценки биологического возраста. Индивид может быть «старше» по одному показателю, но «моложе» по другому. Проблема заключается в том, что разные биомаркеры имеют различную возрастную динамику и необходимо решить, каким образом их надо «взвесить», чтобы получить индекс биологического возраста. Был предложен целый ряд способов такого взвешивания, среди которых наиболее распространенными являются: многомерная линейная регрессия и метод главных компонент. В последние годы, в связи с доступностью большого количества генетических, эпигенетических и других данных, а также в связи с развитием методов машинного обучения, применение находят соответствующие модели, которые мы рассмотрим в следующих разделах этой главы.

Хотя необходимость использования батареи биомаркеров для вычисления биологического возраста не вызывает сомнений, представление о том, сколько таких биомаркеров должно быть в этой батарее, изменяется за последние несколько декад. В первое время считалось, что достаточно небольшого числа биомаркеров (например, Hochschild использовал 12 биомаркеров). За последние годы, в связи с развитием генетических и эпигенетических исследований, число факторов, включаемых в регрессионные модели биологического возраста (и его модификаций, таких как ДНК возраст), превышает сотни (Horvath 2013, Hannum et al. 2014, Enroth et al. 2015). Это стало возможным благодаря разработке мощных приложений многомерного статистического анализа, таких как эластичная сеть, лассо-эстиматор, основанных на методах машинного обучения (Friedman et al. 2010), как рассмотрено в последующих разделах.

Как можно верифицировать биологический возраст, определенный на основе биомаркеров? Одним из подходов к верификации биологического возраста является использование нормативных кривых выживаемости в качестве системы координат для построения метрики биологического возраста. Биологический возраст (если он верно определен) не только должен предсказать смертность точнее, чем календарный возраст, но идеально он должен это сделать в соответствии с законом Гомпертца, когда календарный возраст заменен на биологический. Другими словами, человек, у которого биологический возраст равен 70 годам, независимо от того, каков его календарный возраст, должен иметь риск смертности такой же, как тот, у которого календарный возраст равен 70 годам.

Чтобы проверить эту гипотезу, необходимо иметь данные о группе (суб-популяции) индивидов с подобным биологическим возрастом и следить за выживаемостью этой суб-популяции. Такого рода данные довольно сложно получить. Доступные базы данных обычно содержат информацию (например, физиологические характеристики) нескольких тысяч индивидов. Для таких данных вычисление рисков, соответствующих закону Гомпертца, во многих случаях невозможно. Вместо этого можно сравнить степень точности прогноза смертности, зная как календарный возраст, так и рассчитанный биологический возраст. Если последний позволяет точнее определить риск смертности, чем первый, то это свидетельствовало бы в пользу применения биологического возраста. Более того, если календарный возраст не влияет на точность прогноза на фоне биологического возраста, то это может говорить в пользу замены календарного возраста на биологический. Проблемой является, насколько результаты, полученные на весьма ограниченной выборке, могут быть обобщены на различные популяции. Для решения этой проблемы необходимы значительные и скоординированные усилия различных научных коллективов.

Группа исследователей из Университета Дюка в Северной Каролине (США) применили алгоритм Клемеры и Доубала для расчета биологического возраста в группе сравнительно молодых людей (n=954) из базы данных Данедин (the Dunedin Study birth cohort). Их биологический возраст был определен на момент, когда им было 38 лет с использованием 18 биологических маркеров старения (см. Belsky и др. 2015). Несмотря на то, что у этих людей не было обнаружено хронических заболеваний, их биологический возраст был распределен между 28 и 61 годом, указывая на то, что некоторые из членов этой группы были биологически моложе или старше, чем другие.

Поскольку биологический возраст должен отражать происходящие в человеке изменения, можно предположить (как это сделал Белски с коллегами), что те, у которых оцененный биологический возраст превышает их календарный возраст 38 лет, стареют быстрее тех, у кого рассчитанный биологический возраст меньше 38 лет. Исследователям была также доступна лонгитюдная информация о тех 18 биомаркерах старения, которые использовались при вычислении биологического возраста. Наличие лонгитюдных данных, соответствующих 26, 32 и 38 годам, позволили вычислить у каждого индивида показатель, названный авторами «темпом старения». Для этого 18 биомаркеров были стандартизированы: приведены к одной и той же величине с использованием известного в статистике Z-скора (разности между значением биомаркера и средним, деленной на квадратичное отклонение) и их усреднением по всем 18 биомаркерам.

Из этих данных для каждого индивида был вычислен темп старения путем суммирования наклонов регрессионной модели (смешанных эффектов кривых роста).

Белски с коллегами показали: 1) у индивидов, у которых биологический возраст был выше среднего, выше был и темп старения, 2) здоровые субъекты с ускоренным темпом старения показывают ухудшение физических функций по сравнению с теми, у кого темп старения ниже, 3) повышен риск инсульта и деменции и 4) чаще жаловались на плохое самочувствие.

Эта работа представляет убедительные аргументы в пользу использования биологического возраста для оценки скоростей старения. В самом деле, данные о людях одного и того же календарного возраста показывают, насколько они неоднородны с физиологической точки зрения, и их скорость (темп) старения определяется величиной биологического возраста. Другими словами, тот, кто старше биологически, стареет быстрее, что заставляет вспомнить закон Гомпертца: ускорение смертности с возрастом.

Работы по измерению биологического возраста будут иметь большое значение для оценки состояния здоровья людей и для исследования способов воздействия с целью улучшения здоровья и замедления процессов, ассоциированных со старением. Эта работа показывает, как информация о процессах старения может быть получена у молодых людей и использована для борьбы со старением.

Для оценки биологического возраста был использован рассмотренный выше алгоритм Клемеры-Доубала. То, что календарный возраст рассматривается Клемерой и Доубалом как биомаркер старения (т.е. календарный возраст входит в определение биологического возраста), является, на наш взгляд, серьезным препятствием для использования данного метода для расчета биологического возраста, если только не понимать такого рода биологический возраст как просто эмпирическую меру гетерогенности популяции.

Термин «биологический возраст» обладает аурой привлекательности, но насколько точно и полно он отражает реальные биологические процессы, лежащие в основе старения? Не отражает ли эта дискуссия некоторую незрелость науки о биологическом возрасте? Несмотря на эти критические замечания и вопросы (иногда риторические), мы должны признать, что результаты, приведенные Белским и сотрудниками, являются весьма полезными с практической точки зрения. Насколько применение других алгоритмов расчета биологического возраста изменило бы результаты, полученные Белским и коллегами? По нашему мнению, если вместо данного алгоритма были бы использованы другие меры гетерогенности популяции (включая другие алгоритмы расчета биологического возраста), результаты были бы сходными. Мы отдаем себе отчет, что данное утверждение нуждается в доказательствах, которые несомненно будут получены и опубликованы в ближайшее время.

Источник: А. Фоменко, А. Баранова, А. Митницкий, С. Жикривецкая, А. Москалев. «Биомаркеры старения человека»

Фото: www.candidaplan.com