Некоторые люди могут быть генетически защищены от Альцгеймера

Исследователи использовали индуцированные стволовые клетки человека (это стволовые клетки, полученные из соматических, репродуктивных или плюрипотентных клеток путем эпигенетического перепрограммирования), генетически модифицированные для изоляции влияния различных форм APOE. Сравнительный анализ нейронов позволил установить, что клетки с вариантом APOE2 обладают повышенной эффективностью репарации ДНК. Эти нейроны активно регулируют метаболические пути восстановления генетического материала и демонстрируют выраженный ответ на внешние повреждающие воздействия. Прямые измерения разрывов нитей ДНК подтвердили, что в клетках с APOE2 накопление генетических дефектов происходит значительно медленнее, чем в нейронах с другими изоформами этого белка.

Помимо способности к восстановлению, нейроны с APOE2 проявляют повышенную резистентность к клеточному старению, известному как сенесценция. При воздействии стрессовых факторов, таких как ионизирующее излучение или химиотерапевтические агенты, эти клетки сохраняют архитектуру ядра и демонстрируют сниженный уровень специфических маркеров старения. Эксперименты также выявили возможность переноса этого защитного эффекта: добавление рекомбинантного белка APOE2 в среду к нейронам с вариантом APOE4 способствовало снижению интенсивности сигналов о повреждении ДНК, что указывает на возможность терапевтического применения данного белка для нейтрализации негативных генетических факторов.

Анализ тканей гиппокампа стареющих мышей подтвердил данные, полученные в ходе экспериментов in vitro. Особи, несущие ген APOE2, обладали более сохранным гетерохроматином и повышенным уровнем белка ламина A/C, который обеспечивает структурную поддержку оболочки клеточного ядра. Накопление повреждений ДНК и переход клеток в состояние клеточного старения являются критическими механизмами нейродегенерации при болезни Альцгеймера. Полученные результаты свидетельствуют о том, что стратегии, направленные на активацию процессов репарации ДНК или элиминацию стареющих клеток, могут имитировать естественную защиту, обеспечиваемую APOE2. В дальнейших исследованиях планируется уточнение молекулярных механизмов стабилизации ядерной оболочки и поиск соединений-миметиков, способных обеспечить аналогичную защиту носителям варианта APOE4, который является наиболее значимым генетическим фактором риска развития поздней формы болезни Альцгеймера.