Тимус – единственное место в организме, где вырабатываются Т-лимфоциты, являющиеся главными агентами адаптивного (приобретенного) иммунитета. Они умеют распознавать и уничтожать мутировавшие клетки, предотвращая развитие раковых опухолей, выявляют и запоминают возбудителей болезней, стимулируют работу других звеньев иммунной системы.

По мере угасания функции тимуса количество Т-лимфоцитов снижается. В январе 2020 года ученые из Университета Копенгагена (Дания) опубликовали результаты масштабного исследования, в ходе которого проследили связь между снижением уровня лимфоцитов в крови (лимфопенией) и риском смерти от разных причин.

В исследовании приняли участие свыше 108 тысяч человек в возрасте от 20 до 100 лет (средний возраст – 68 лет), за которыми велось наблюдение в течение 12 лет (2003-2015 гг.). За этот период умерло 10 372 человека. Оказалось, что у людей с лимфопенией риск умереть от различных причин был повышен в 1,6 раза, а смертность от болезней сердца, рака и респираторных инфекций была в 2,8 раз выше, чем у участников с нормальным уровнем лимфоцитов.

Специалисты объясняют это тем, что уменьшение числа лимфоцитов свидетельствует о пониженной готовности иммунной системы реагировать на вторжение факторов, ведущих к болезням и смерти. Что характерно, с возрастом лимфопения развивается у большинства людей, что свидетельствует о ее связи с угасанием функции тимуса. Восстановление потенциала вилочковой железы поможет справиться со многими возрастными проблемами, предупредить развитие рака и вероятности смерти от инфекций.

Пересадка вилочковой железы или ее фрагментов взрослому человеку могла бы решить проблему возрастного угасания функции тимуса. Такое возможно, однако на сегодняшний день операции по пересадке тимуса проводились только грудным детям. Ученые из Института детского здоровья (Лондон, Великобритания) в 2017 году опубликовали статью о результатах пересадки тимуса детям с синдромом Ди Джорджа (Ди Георга) – генетического заболевания, при котором не происходит развитие вилочковой железы и наблюдается выраженный дефицит Т-лимфоцитов.

За период с 2009 по 2014 гг. трансплантация была проведена 12 детям, средний возраст – 10 месяцев. Для подавления реакции отторжения проводилась иммуносупрессивная (угнетающая иммунитет) терапия. У одного пациента произошло отторжение донорского органа, и была проведена повторная трансплантация тимуса. Трое пациентов погибли (через две недели, восемь месяцев и два года после трансплантации) от инфекционных осложнений, вызванных иммунодефицитом.

Девять из 12 прооперированных на момент публикации статьи живы, период наблюдения составлял от 22 до 80 месяцев. Через пять-шесть месяцев после пересадки у реципиентов начинали обнаруживаться собственные Т-лимфоциты, что свидетельствовало об адекватном функционировании пересаженного органа. В результате восемь пациентов «сняли» с постоянного лечения антибиотиками, а пять перестали нуждаться в заместительном введении иммунозамещающих препаратов.

По итогам работы врачи сделали вывод, что пересадка тимуса является методом, позволяющим наладить выработку собственных Т-лимфоцитов, однако вероятность развития аутоиммунных реакций еще достаточно высока. Возможно, по мере совершенствования данной практики можно будет ставить вопрос о пересадке тимуса не только новорожденным детям, но и пожилым людям с возрастным угасанием функции вилочковой железы.

Не обязательно пересаживать весь тимус, можно ограничиться трансплантацией каркаса донорской железы – это было доказано учеными из института клеточной терапии Питсбурга (США). В 2019 году они опубликовали результаты исследования по биоинженерным методикам восстановления функции тимуса.

Было установлено, что одной из причин возрастной инволюции вилочковой железы является изменение микросреды. В результате стволовые клетки-предшественники перестают трансформироваться в зрелые Т-лимфоциты. Метод, предложенный учеными, заключается в создании нового каркаса органа с микросредой, подходящей для размножения лимфоцитов.

Эксперимент проводился на мышах: у животных-доноров удалили тимус и провели его децеллюляризацию – удаление клеток путем циклов замораживания и оттаивания с последующей промывкой. В результате остался соединительнотканный каркас, который и был пересажен мышам-реципиентам с удаленным тимусом. Создание внеклеточного 3D-матрикса помогло сформировать условия для превращения стволовых клеток-предшественников в полноценные Т-лимфоциты.

Исследование показало, что применение биоинженерных технологий, помогающих восстановить правильное микроокружение клеток, способствует восстановлению функции тимуса и может быть использовано для омоложения железы. Возможно, после завершения доклинической стадии испытаний, проводимых на лабораторных животных, ученые смогут осуществлять операции по пересадке каркаса тимуса и у человека.

Ученые из биотехнологической компании Intervene и Стэнфордского университета установили, что добиться реинволюции (омоложения) тимуса у людей можно при помощи гормона роста – результаты исследования были опубликованы в сентябре 2019 года. Это первое исследование методики, проведенное на людях, поэтому количество участников было небольшим – 10 человек (мужчины в возрасте от 51 до 65 лет).

Одновременно с рекомбинантным (искусственно синтезированным) гормоном роста rhGH участники получали противодиабетические средства DHEA и метформин, так как избыток гормона роста в организме может приводить к диабету. Оказалось, что через 12 месяцев приема rhGH у восьми из десяти участников произошло замещение значительной части жира в тимусе функциональными клетками. У двух добровольцев с менее выраженным эффектом изначально был более низкий уровень жировой ткани в вилочковой железе, чем у других участников.

Кроме того, обнаружилось, что за год лечения у добровольцев запустились процессы омоложения: обращение вспять процессов эпигенетического старения удалось зафиксировать при помощи анализа метильных меток на ДНК клеток крови участников. Все 10 добровольцев за это время помолодели в среднем на 2,5 года.

Ранее, в 2014 году ученые из Эдинбургского университета омолодили тимус очень старых мышей при помощи белка FOXN1 – это вещество вырабатывается клетками вилочковой железы. Благодаря ему можно контролировать «включение» важных генов, управляющих функцией органа. Ученые, увеличив содержание белка FOXN1, сумели перенастроить клетки вилочковой железы.

Специалистам удалось запустить процессы регенерации в органе: тимус пожилых мышей обрел структуру, аналогичную вилочковой железе молодых животных. После курса лечения восстановился не только внешний вид тимуса, но и его функции. В частности, ученые заметили, что организм грызунов стал производить больше Т-лейкоцитов.

Среди методик восстановления активности тимуса в испытаниях на животных хорошо зарекомендовала себя кастрация – удаление половых желез. На людях эффективность данной методики не проверялась в силу этических соображений. Результаты эксперимента, проведенного австралийскими учеными из Университета Монаш (Мельбурн), были опубликованы еще в 2005 году.

В исследовании участвовали две группы мышей. Возраст животных в первой группе превышал девять месяцев – у них наблюдалась возрастная инволюция тимуса. После проведения процедуры кастрации – удаления семенников – у грызунов в течение 10 дней повысился уровень иммунных клеток, производимых в тимусе, и произошла замена жировых клеток функциональными.

Во вторую группу вошли молодые мыши в возрасте восьми недель. Животным вводился препарат (циклобластин), подавляющий активность клеток вилочковой железы. Далее мышей разделили на две подгруппы – основную, участникам которой была проведена операция кастрации, и контрольную, не подвергшуюся хирургическому вмешательству. Оказалось, что после удаления семенников у животных произошло быстрое восстановление функции тимуса, в то время как в контрольной группе выработка иммунных клеток оставалась угнетенной.

Чтобы омолодить тимус, не обязательно прибегать к радикальным мерам вроде кастрации, хирургической операции или приема гормонов, – считают ученые из Университета Бирмингема (Англия). Они провели исследование, результаты которого были опубликованы в 2018 г. В эксперименте приняли участие 125 велосипедистов-любителей: 75 человек в возрасте от 55 до 79 лет и 55 человек в возрасте от 20 до 36 лет.

Испытуемые участвовали в гонке 100 км за 6,5 часов для мужчин и 50 км за 5,5 часов для женщин. В процессе подготовки к соревнованию они регулярно тренировались. В качестве группы сравнения выступали люди аналогичного возраста, не занимающихся спортом. Исследования показали, что регулярные тренировки помогают тимусу пожилых людей оставаться таким же активным, как и в молодом возрасте: количество Т-лимфоцитов в «молодой» и «пожилой» группе было практически одинаковым.

Щадящий метод восстановления тимуса был также предложен учеными из Сингапурской иммунологической сети. Еще в 2012 году они опубликовали результаты исследования, посвященного воздействию на тимус некоторых липидов.

Специалисты обнаружили, что образование в тимусе Т-киллеров – клеток «первой линии защиты» при вторжении чужеродных агентов – активируется под воздействием липидных молекул. Эти молекулы жиров вырабатываются болезнетворными бактериями и синтезируются в самом тимусе.

Ученым удалось расшифровать структуру этих сигнальных веществ и искусственно синтезировать их аналоги. Оказалось, что введение этих молекул в организм приводит к усиленному образованию Т-киллеров, что может быть использовано в борьбе с инфекционными заболеваниями особенно у людей с ослабленной в силу возраста функцией вилочковой железы.

Сегодня наука делает лишь первые шаги в направлении восстановления функции тимуса. Возможно, совсем скоро будут предложены методы, позволяющие обратить вспять процессы возрастной деградации вилочковой железы и обеспечить всех желающих крепким иммунитетом. Но уже сейчас мы можем принимать меры по поддержанию максимальной функциональности нашего тимуса. По крайней мере, такие способы, как физическая активность и здоровое питание, доступны каждому.

Фото: galaksyenergy.ru